OKHT ve Hazırlık Rejimlerinin Rolü
OKHT, transplantasyon için uygun MM hastalarında standart tedavi yöntemidir.
OKHT ve Hazırlık Rejimlerinin Rolü: OKHT, transplantasyon için uygun MM hastalarında standart tedavi yöntemidir. Yüksek doz (veya hazırlık) rejimleri, OKHT öncesinde uygulanan yoğun kemoterapi bazlı tedavilerdir ve amaçları mümkün olan en iyi hastalık kontrolünü sağlamak için malign plazma hücrelerini yok etmektir.
Melphalan: Yüksek doz melphalan (HDM), MM tedavisinde en sık kullanılan rejimdir. 200 mg/m² dozunda melphalan (MEL-200), ABD ve Avrupa kılavuzları tarafından OKHT öncesinde standart hazırlık rejimi olarak kabul edilmektedir. 70-180 mg/m² arası melphalan dozları düşük doz melphalan (LDM) olarak tanımlanır. MEL-200, son 20 yıldır yeni tanı almış MM hastalarında OKHT öncesinde standart tedavi olmaya devam etmektedir.
Melphalan ve TBI Karşılaştırması: Yapılan çalışmalar, tek başına MEL-200 rejiminin, total vücut ışınlaması (TBI) ile kombine edilen melphalan rejimlerine kıyasla daha az toksik olduğunu ve benzer veya daha iyi sağkalım sonuçları gösterdiğini ortaya koymuştur.
Melphalan Dozunun Ayarlanması:
Yaşlı Hastalar: 70 yaş ve üzeri hastalarda melphalan dozunun ayarlanması konusunda çelişkili veriler bulunmaktadır. Bazı çalışmalar MEL-200'ün yaşlı hastalarda da faydalı olabileceğini gösterirken, MEL-140 bazı merkezlerde hala yaygın olarak kullanılmaktadır.
Böbrek Yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda melphalan dozu genellikle düşürülür (genellikle 140 mg/m²'ye). MEL-200 böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla mukozitle ilişkilendirilmiştir, ancak sağkalım açısından fark görülmemiştir. Diyalize bağımlı hastalarda da farklı melphalan dozları denenmiş olup, tedaviye bağlı mortalite açısından fark saptanmamıştır.
Aşırı Kilolu Hastalar: Aşırı kilolu hastalarda vücut yüzey alanına (BSA) göre ayarlanan melphalan dozları ile ideal kiloya göre ayarlanan dozlar karşılaştırılmıştır. Çalışmalar, obez hastalarda doz ayarlamasının sonuçları olumsuz etkilemediğini ve hatta bazı toksisiteleri azaltabileceğini göstermektedir.
Yaşlı Hastalar: 70 yaş ve üzeri hastalarda melphalan dozunun ayarlanması konusunda çelişkili veriler bulunmaktadır. Bazı çalışmalar MEL-200'ün yaşlı hastalarda da faydalı olabileceğini gösterirken, MEL-140 bazı merkezlerde hala yaygın olarak kullanılmaktadır.
Böbrek Yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda melphalan dozu genellikle düşürülür (genellikle 140 mg/m²'ye). MEL-200 böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla mukozitle ilişkilendirilmiştir, ancak sağkalım açısından fark görülmemiştir. Diyalize bağımlı hastalarda da farklı melphalan dozları denenmiş olup, tedaviye bağlı mortalite açısından fark saptanmamıştır.
Aşırı Kilolu Hastalar: Aşırı kilolu hastalarda vücut yüzey alanına (BSA) göre ayarlanan melphalan dozları ile ideal kiloya göre ayarlanan dozlar karşılaştırılmıştır. Çalışmalar, obez hastalarda doz ayarlamasının sonuçları olumsuz etkilemediğini ve hatta bazı toksisiteleri azaltabileceğini göstermektedir.
Farmakokinetik (PK) Yönlendirmeli Dozlama: Melphalan maruziyetinde hastalar arasında önemli farklılıklar bulunmaktadır. PK çalışmaları, daha yüksek melphalan maruziyetinin (AUC ile ölçüldüğü üzere) daha iyi progresyonsuz ve genel sağkalımla ilişkili olabileceğini göstermektedir. Propilen glikol içermeyen daha stabil bir melphalan formülasyonu olan Evomela, PK yönlendirmeli tedavi için daha uygun olabilir ve bazı çalışmalarda daha hızlı nötrofil iyileşmesi ve daha az enfeksiyon ile ilişkilendirilmiştir. Ancak Evomela'nın maliyeti daha yüksektir.
Melphalan ve Diğer Kemoterapötik Ajanların Kombinasyonu: Birçok çalışma, melphalanın siklofosfamid, idarubicin, BCNU, busulfan ve bendamustine gibi diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyonlarını değerlendirmiştir.
Busulfan ve Melphalan (BuMel): Özellikle yüksek riskli MM hastalarında BuMel rejiminin MEL-200'e göre daha uzun progresyonsuz sağkalım sağladığına dair umut verici veriler bulunmaktadır. Ancak, veno-oklüzif hastalık gibi toksisiteler de göz önünde bulundurulmalıdır.
Bendamustine ve Melphalan: Bendamustine'nin melphalan ile kombinasyonu da iyi tolere edilebilirlik ve umut verici etkinlik sonuçları göstermiştir.
Diğer kombinasyonlar (örneğin siklofosfamid ve melphalan) MEL-200'e göre daha kötü sonuçlar veya daha fazla toksisite göstermiştir.
Busulfan ve Melphalan (BuMel): Özellikle yüksek riskli MM hastalarında BuMel rejiminin MEL-200'e göre daha uzun progresyonsuz sağkalım sağladığına dair umut verici veriler bulunmaktadır. Ancak, veno-oklüzif hastalık gibi toksisiteler de göz önünde bulundurulmalıdır.
Bendamustine ve Melphalan: Bendamustine'nin melphalan ile kombinasyonu da iyi tolere edilebilirlik ve umut verici etkinlik sonuçları göstermiştir.
Diğer kombinasyonlar (örneğin siklofosfamid ve melphalan) MEL-200'e göre daha kötü sonuçlar veya daha fazla toksisite göstermiştir.
Melphalan ve Novel Ajanların Kombinasyonu: Bortezomib gibi novel ajanların melphalan ile kombinasyonları da araştırılmıştır. Bazı erken faz çalışmaları CR oranlarında artış gösterse de, randomize bir faz III çalışması bortezomib eklenmesinin MEL-200'e üstün olmadığını göstermiştir. Ancak, busulfan, melphalan ve bortezomib kombinasyonunun (BuMelVel) MEL-200'e göre daha iyi progresyonsuz sağkalım sağladığına dair veriler mevcuttur.
Sonuç ve Gelecek Yönelimleri: Mevcut standart hazırlık rejimi, normal böbrek fonksiyonu olan genç hastalarda 200 mg/m² ve yaşlı veya böbrek yetmezliği olan hastalarda 140 mg/m² melphalandır. Melphalanın busulfan, bendamustine, BCNU ve novel ajanlarla kombinasyonları özellikle yüksek riskli MM hastalarında faydalı olabilir, ancak bu sonuçların büyük, çok merkezli randomize klinik çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. Devam eden çalışmalar, melphalan bazlı yüksek doz rejimlerinin tolerabilitesini artırmaya odaklanmaktadır. Kombine rejimlerle elde edilen iyileşmiş yanıt oranları, bu rejimlerin yan etkileri ve toksisitesi ile dengelenmelidir.