MATRIX PROTOKOL
Primer CNS Lenfoması - MATRix Protokolü
Hastanın vücut yüzey alanını (BSA, m²) giriniz:
Sıklık: 21 günde bir Döngüler: 4 döngü
İlaç | Doz | Uygulama Yolu | Gün
Rituksimab | 375 mg/m² | IV infüzyon | -5 ve 0
Metotreksat | 500 mg/m² | IV infüzyon | 1
Metotreksat | 3.000 mg/m² | IV infüzyon | 1
Kalsiyum folinat (Leukovorin) | 15 mg/m² | 6 saatte bir* | IV bolus
Sitarabin (Ara-C) | 2.000 mg/m² | Günde iki kez IV infüzyon | 2 ve 3
Tiotepa | 30 mg/m² | IV infüzyon | 4
* Metotreksat infüzyonunun başlangıcından 12-24 saat sonra başlayıp, metotreksat düzeyi 0.1 mikromol/L'nin altına düşene kadar her 6 saatte bir tekrarlanır.
Metotreksat Dozajı, İzleme ve Toksisitesi
Başlangıç dozu için, özellikle eGFR < 60 mL/dk/1.73 m² olduğunda veya vücut kompozisyonu uç noktada olanlar (amputeler, paraplejikler vb.) gibi durumlarda doğrudan ölçülen GFR tercih edilmelidir.
Böbrek fonksiyonu, metotreksat uygulamasından önce, sırasında ve sonrasında bozulma belirtileri açısından izlenmelidir.
Metotreksat düzeylerinin izlenmesi hayati önemdedir, çünkü gecikmiş metotreksat atılımı acil bir durum olabilir. Metotreksat düzeyleri her 24 saatte bir kontrol edilmelidir ve düzey < 0.1 mikromol/L olana kadar devam edilmelidir.
Metotreksat, üçüncü boşluklardan (örneğin plevral efüzyonlar veya asit) yavaş atılır, bu da uzamış terminal plazma yarılanma ömrüne ve beklenmeyen toksisiteye yol açabilir. Önemli sıvı birikimi olan hastalarda tedavi öncesi sıvının boşaltılması ve plazma metotreksat düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.
Glukarpidaz, yüksek doz metotreksat (HDMTX) ile ilişkili akut böbrek hasarı ve gecikmiş metotreksat temizlenmesi durumlarında önerilir. Glukarpidaz, metotreksat seviyelerini hızla düşürebilir ve infüzyon başlangıcından 48–60 saat içinde verilmesi kritik önemdedir; bu süreden sonra yaşamı tehdit eden toksisiteler önlenemeyebilir.
Metotreksat Etkileşimleri
Yüksek doz metotreksat ile birlikte aşağıdaki ilaçların verilmesinden kaçınılmalıdır:
Siprofloksasin
NSAİİ’ler (non-steroid antiinflamatuar ilaçlar)
Probenesid
Proton pompa inhibitörleri (PPİ’ler) (ör. ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol)
Sülfonamidler (ör. sülfametoksazol [Bactrim®, Septrin® içinde bulunur])
Penisilinler (ör. piperasilin [Tazocin® içinde bulunur])
Trimetoprim
Önemli: Bu ilaçlarla birlikte kullanım, ciddi mukoziteye ve artmış metotreksat toksisitesine neden olabilir.
Sitarabin Kaynaklı Nörotoksisite
Yüksek doz sitarabin uygulanan hastalarda gelişebilir.
Her sitarabin dozu öncesinde serebellar fonksiyon değerlendirilmelidir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sitarabin kaynaklı nörotoksisite riski artmaktadır.
Oküler Toksisiteler
Yüksek doz sitarabin kaynaklı kornea toksisitesini en aza indirmek için kortikosteroid göz damlalarıkullanılmalıdır.
Sitarabin ilk dozu verildiği gün başlanmalı ve son sitarabin dozundan sonra en az 72 saat devam edilmelidir
Tiotepa ile İlişkili Deri Etkileri
Tiotepa kısmen deri yoluyla (terleme ile) atılır. Bu nedenle deri toksisitesi gelişebilir.
Hasta ve sağlık personeli tiotepaya karşı korunmalıdır.
Doğurganlık, Gebelik ve Emzirme
Kanser tedavisi doğurganlık üzerinde zararlı etkiler oluşturabilir. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeline sahip tüm hastalarla bu konu tartışılmalıdır.
Hamile kadınlarda fetal zarara yol açma riski vardır.
Cinsel olarak aktif, doğurganlık potansiyeline sahip kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılması düşünülmelidir.
Tüm doğurganlık potansiyeline sahip hastalara, tedavi sırasında ve tedavi sonrasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları gerektiği anlatılmalıdır.
Emziren hastalarla, emzirmenin bebek üzerinde oluşturabileceği olası riskler tartışılmalıdır.
Bu protokol, 227 hastanın dahil edildiği, çok merkezli, uluslararası, faz 2 randomize bir çalışma olan IELSG32çalışmasına dayanmaktadır.
Bu çalışmada hastalar üç farklı tedavi rejimine randomize edilmiştir:Grup A:
Metotreksat + sitarabin
Grup B:
Metotreksat + sitarabin + rituksimab
Grup C (MATRix):
Metotreksat + sitarabin + tiotepa + rituksimab
Çalışma Detayları:
Çalışma dönemi: 2010–2014
Her grup 4 kür tedavi aldı.
Tedavi döngüleri her 3 haftada bir tekrarlandı.
Grup Tedavi İçeriği A Metotreksat 3.5 g/m² (gün 1) + Sitarabin 2 g/m² (gün 2 ve 3, günde iki kez) B Yukarıdaki tedavi + Rituksimab 375 mg/m² (gün -5 ve 0) C (MATRix) Yukarıdaki tedavi + Tiotepa 30 mg/m² (gün 4)
İkinci kürden sonra hastalığı progresyon göstermeyen hastalarda otolog periferik kök hücre mobilizasyonuyapıldı.
İndüksiyon tedavisine yanıt veren veya stabil kalan hastalar, sonrasında rastgele iki gruba ayrıldı:
Tüm Beyin Radyoterapisi (WBRT)
Otolog Kök Hücre Nakli (ASCT)
Konsolidasyon Tedavisi:
WBRT:
4–10 MeV fotonlar
5 fraksiyon/hafta
Fraksiyon boyutu: 180 cGy
Tüm beyin 36 Gy; kısmi yanıtlı hastalarda 9 Gy ek tümör yatağı boostu.
Orbitler 30–36 Gy sonrası korunmuştur.
ASCT İçin Yüksek Doz Kondüsyon:
Karmustin (BCNU) 400 mg/m² (gün -6)
Tiotepa 5 mg/kg her 12 saatte bir (gün -5 ve -4)
Daha sonra kök hücre infüzyonu yapılmıştır.
Birinci Randomizasyonun Birincil Sonuçları:
Birincil Sonuç:
İndüksiyon kemoterapisi sonrası merkezi patoloji komitesi tarafından değerlendirilen tam remisyon (CR) oranı.İkincil Sonuçlar:
Toksisite
Genel sağkalım (OS)
Relaps oranları
Nörotoksisite
İkinci Randomizasyonun Birincil Sonucu:
2 yıllık Progressionsuz Sağkalım (PFS).
Etkinlik Bulguları:
Median takip süresi: 30 ay
Tam Remisyon (CR) oranları:
Grup A: %23
Grup B: %30
Grup C (MATRix): %49
2 Yıllık Progressionsuz Sağkalım (PFS):
Grup A: %36
Grup B: %46
Grup C (MATRix): %61
2 Yıllık Genel Sağkalım (OS):
Grup A: %42
Grup B: %56
Grup C (MATRix): %69
Uzun Dönem Takip Sonuçları:
Median takip süresi: 88 ay (~7 yıl)
Genel Sağkalım (OS):
Grup A: %21
Grup B: %37
Grup C (MATRix): %56
Progressionsuz Sağkalım (PFS):
Grup A: %20
Grup B: %29
Grup C (MATRix): %52
Gerçek Dünya Verileri:
Hasta Sayısı: 156
Yanıt oranı: %79
%35 Tam Yanıt (CR)
%44 Parsiyel Yanıt (PR)
Hastalarda kök hücre mobilizasyonu: %94
Tedavi sonrası konsolidasyon: %67.5 (ASCT, WBRT veya ek kemoterapi)
Median takip süresi: 27.4 ay
Genel Sağkalım (OS): %64
IELSG32 çalışma kriterlerini karşılayan hastalar, kriter dışı hastalara göre anlamlı derecede daha iyi sonuçlar elde etmiştir.
Toksisite (Toxicity)
İndüksiyon Tedavisi (MATRix) Sırasında Gözlenen Toksisiteler:
İlk 4 döngü süresince:
Grade 3-4 Hematolojik Toksisite:
Tüm gruplarda sık görüldü.
MATRix grubunda nötropeni ve trombositopeni oranları daha yüksekti.
Enfeksiyonlar:
Enfeksiyon oranları MATRix grubunda anlamlı şekilde daha yüksekti (%43).
Çoğu enfeksiyon ciddi (grade 3 veya 4) ve hayatı tehdit ediciydi.
88 hastanın 6’sında tedavi sırasında enfeksiyona bağlı ölüm gerçekleşti.
Ölüm vakalarının çoğu birinci veya ikinci kürde meydana geldi.
Mukozit:
Özellikle metotreksat nedeniyle ağız mukozasında ülserasyon gelişti.
Nörotoksisite:
Yüksek doz sitarabin kaynaklı nörolojik yan etkiler (özellikle denge bozukluğu ve koordinasyon sorunları) görüldü.
Ancak ilerleyici veya kalıcı nörotoksisite oranı düşük bulundu.
Oküler Toksisite:
Yüksek doz sitarabin alan hastalarda korneal toksisite gelişti.
Kortikosteroid göz damlası kullanımı bu toksisitenin şiddetini azalttı.
Böbrek ve Karaciğer Toksisitesi:
Metotreksat ve diğer kemoterapi ajanları nedeniyle karaciğer enzimlerinde yükselmeler ve böbrek fonksiyonlarında geçici bozulmalar görüldü.
Genellikle destekleyici tedavi ile yönetildi.