Vaka Sunumu

43 yaşındaki bir erkek, acil servise hematüri ve ciddi morarma şikâyetiyle başvurdu.

Kan testlerinde WBC 32.4 × 10⁹/l, Hb 15.8 g/dl ve trombosit 97 × 10⁹/l olarak bulundu.

Koagülasyon testlerinde:

• Fibrinojen: <0.40 g="" l="" normal:="" 1="" 9="" 4="" 3="" li="">
• PT: 33.6 sn (Normal: 12.8–17.4)
• APTT: 54.6 sn (Normal: 25–35)
• D-dimer: >20,000 μg/l (Normal: <500)

Acil periferik yayma: granüler miyeloblastlar ve daha az oranda monoblastoid formlar gözlendi; bazı hücrelerde biloblu nükleus mevcuttu.

AML tanısı konulan bir hastada yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) olması, APL olasılığını gündeme getirdi. Cuma akşamı olması nedeniyle PML::RARA dışlaması mümkün olmadığından ATRA ve deksametazon başlandı. Ayrıca kriyopresipitat, fibrinojen konsantresi ve taze donmuş plazma desteği verildi.

Şiddetli hipofibrinojenemi düzelmedi, WBC 3 gün içinde 53.9 × 10⁹’a çıktı. Kemik iliği aspiratında hücrelerin %75’inin blast olduğu, çoğunun monoblastoid morfoloji gösterdiği saptandı. Özellikle blastlarda eritrofagositoz ve nadiren nötrofil/trombosit fagositozu gözlendi.

İmmünfenotipleme:

• Pozitif: Myeloperoksidaz, CD33 (güçlü), CD15, CD36, CD64 (zayıf), HLA-DR 
• Negatif: CD11b, CD13, CD14, CD34, CD300e

t(8;16) şüphesiyle yapılan G-bantlı kromozom analizi:
46,XY,t(8;16)(p11;p13)[7]/47,idem,+8,i(8)(q10)[3] — bu tanıyı doğruladı.

ATRA tedavisi kesildi, yerine daunorubisin, sitarabin ve gemtuzumab ozogamisin içeren kemoterapi başlandı. Ardından hipofibrinojenemi ve lökositoz hızla düzeldi.

Ayırıcı Tanı ve Klinik Önemi

APL, AML’nin koagulopati ile seyreden formudur ve erken ölüm oranı yüksektir. Bu nedenle tanı kesinleşmeden ATRA başlamak mantıklıdır.

Ancak, nadir görülen t(8;16) ve KAT6A::CREBBP füzyonuna sahip AML de benzer şekilde sunulabilir.

Bu tür AML'de:

• CD34 sıklıkla negatif
• CD117 ve CD133 genellikle negatif
• HLA-DR pozitif
• Blastlarda sık eritrofagositoz

Bu bulgular APL ile karışabilir. Sitokimyasal olarak non-spesifik esteraz ve güçlü myeloperoksidaz birlikte görülebilir.

Sonuç

t(8;16) AML, 2016 DSÖ sınıflamasında ayrı bir grup değilken, 2022 DSÖ sınıflamasında artık tanınmaktadır.

Morfoloji genellikle monoblastik ya da miyelomonositiktir. Çoğu vaka tedaviye bağlı olarak gelişir. Şiddetli koagulopati ile birlikte hemofagositoz varlığı bu alt tipin akla gelmesini gerektirir.

Bu vaka, AML tanısında morfolojik değerlendirme, klinik analiz ve genetik testlerin birlikte kullanılmasının önemini ortaya koymaktadır.

ELN 2022 Risk Stratifikasyonu çerçevesinde:
🔹 t(8;16)(p11;p13) / KAT6A::CREBBP taşıyan AML’ler, genellikle “Adverse Risk / Kötü Risk” grubunda yer alır.

2022 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Sınıflaması

• Başlık altında yer alır:
  🔹 “AML with KAT6A::CREBBP” (yeni bir entite olarak)

• Tanım:
  t(8;16)(p11;p13) translokasyonu sonucu oluşan KAT6A::CREBBP füzyon geni ile karakterizedir.

  ---

  Translokasyon t(8;16) ile Akut Miyeloid Lösemi'nin klinik ve patolojik özelliklerini nelerdir?

Translokasyon t(8;16) ile Akut Miyeloid Lösemi (AML), nadir görülen ve belirgin bir klinikopatolojik varlıktır. Bu alt tipin klinik ve patolojik özellikleri aşağıda detaylandırılmıştır:

Klinik Özellikler:

• Tanı ve Yaş: 1990-2010 yılları arasında tanı konan 18 hastanın medyan yaşı 52 olup, 2 ay ile 73 yaş arasında geniş bir yelpaze sunmaktadır. Bu, genel AML popülasyonunun medyan yaşı olan 68'e kıyasla daha genç bir yaş grubunu temsil eder. Erkek ve kadın hasta sayısı benzerdir.
• Ekstramedüller Hastalık (EMD): Hastaların yaklaşık yarısında (%44, 18 hastanın 8'inde) ekstramedüller hastalık görülmüştür. En sık görülen şekli lösemi kutisi (cilt lösemisi) olup, bazı hastalarda kemik iliği tutulumundan 2-3 ay önce ortaya çıkmıştır. Diğer EMD alanları arasında leptomeningeal tutulum, karaciğer tutulumu ve genitoüriner tutulum yer alır.
• Tedavi İlişkili AML (t-AML): Hastaların üçte biri (%33, 18 hastanın 6'sı) daha önce kanser tedavisi almış t-AML hastalarıydı. Bu vakalarda daha önceki malignite meme kanseri, testis germ hücreli tümör veya kronik miyelomonositik lösemi (KMML) idi. Önceki kanser tedavisinden t-AML tanısına kadar geçen süre nispeten kısaydı (medyan 10 ay). Bu durum, t(8;16) t-AML'nin özellikle topoizomeraz II inhibitörlerine maruz kalma ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.
• Dissemine İntravasküler Koagülasyon (DIC): Hastaların çoğunda (%60) tanı anında yaygın pıhtılaşma (DIC) belirgin bir klinik özelliktir. DIC'li hastaların prognozu en kötü seyretmiştir ve düşük fibrinojen seviyeleri ile anlamlı bir ilişki bulunmuştur.
• Spontan Regresyon: Bir pediatrik hastada spontan regresyon gözlemlenmiştir, bu durum daha önce diğer pediatrik t(8;16) AML vakalarında da bildirilmiştir.
• Prognoz ve Sağkalım:
• Çok kötü sağkalım ile ilişkilidir.
• Tam remisyon (CR) oranı %55 olup, standart indüksiyon kemoterapisi (antrasiklin ve sitarabin) ile elde edilmiştir.
• Medyan genel sağkalım (OS) tüm hastalar için 8.5 aydır.
• CR elde eden hastalarda medyan hastalıksız sağkalım (DFS) çok kısa, 3.5 aydır.
• Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) geçiren üç hastanın hepsi nüksetmiş ve hastalıklarından ölmüştür, bu da bu alt tipte naklin etkinliğinin belirsizliğini göstermektedir.

Patolojik Özellikler:

• Sitomorfoloji:
• t(8;16) AML, klinik ve patolojik özellikleriyle Akut Promiyelositik Lösemi (APL) taklit eder. Birçok hastada (8 hasta) kemik iliği ve kanda artmış promiyelosit ve promiyeloblast benzeri hücreler görülmüştür.
• Hastaların çoğu Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflandırmasına göre M5 (%61) veya M4 (%17) olarak sınıflandırılmıştır; M1 ve M2 alt tipleri de görülmüştür.
• Kemik iliği, kan ve hatta idrarda eritrofagositoz (kırmızı kan hücrelerini yutan histiyositler) ile birlikte histiyositler yaygın olarak görülmüştür.
• Miyeloperoksidaz (MPO) boyaması pozitif olup, bazı hastalarda non-spesifik esteraz (NSE) da pozitif bulunmuştur.
• İmmünofenotipleme:
• Monositik belirteçler CD11b ve CD14 çoğu hastada pozitifti.
• MPO, CD33, CD13 ve CD15 gibi miyeloid belirteçler de blastlarda ifade edilmiştir.
• Kök hücre yüzey belirteçleri CD117 ve CD34 genellikle negatif iken, HLA-DR çoğu hastada güçlü pozitiflik göstermiştir.
• Morfolojik benzerliklere rağmen, t(8;16) AML'nin immünofenotipik özellikleri APL'den farklıdır.
• Sitogenetik ve Moleküler Özellikler:
• Tüm hastalarda t(8;16) translokasyonu (p11;p13) sitogenetik çalışmalarla doğrulanmıştır. Bu translokasyon, kromozom 8'deki MYST3 geni ile kromozom 16'daki CREBBP genini birleştirerek bir füzyon geni oluşturur.
• Hastaların yarısında t(8;16) tek sitogenetik anormallik iken, diğerlerinde daha karmaşık karyotipler bulunmuştur.
• Kapsamlı moleküler analizde, altı hastadan yalnızca birinde bilinen bir AML mutasyonu (RUNX1 geninde somatik bir mutasyon) tespit edilmiştir. Kalan beş hastada bilinen başka bir AML mutasyonu bulunmamıştır. Bu bulgu, t(8;16) translokasyonunun tek başına hematopoietik hücre transformasyonunu indüklemek için yeterli olabileceğini düşündürmektedir.

Özetle, t(8;16) AML, APL'yi taklit eden karakteristik klinik ve sitomorfolojik özelliklere sahip, çoğunlukla ekstramedüller tutulum ve koagülopati ile seyreden, çok kötü prognozlu ve sıklıkla bilinen ek genetik değişiklikler olmaksızın gelişen ayrı bir AML alt tipidir.

Kaynak: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5382928/pdf/nihms562005.pdf