Castleman Hastalığı, Soğuk Aglutinin Hastalığı ve Akut İntermittan Porfiri

Seçilmiş slayt sunumuna dayalı olarak nadir hematolojik ve metabolik hastalıkların klinik özellikleri, tanısal yaklaşım ve tedavi stratejilerinin akademik özeti.

Oturumda Castleman hastalığı (CD), soğuk aglutinin hastalığı (CAD) ve akut intermttan porfiri (AIP) için epidemiyoloji, patofizyoloji, klinik bulgular, tanı basamakları ve modern tedavi seçenekleri multidisipliner bir bakış açısıyla ele alınmaktadır. Aşağıdaki metin, slayt içeriği temel alınarak klinik pratikte kullanılabilir yapıda yapılandırılmış bir özet sunmaktadır.

Castleman Hastalığı

Tanım, Alt Tipler ve Epidemiyoloji

Castleman hastalığı, lenf nodlarının nadir görülen lenfoproliferatif bir bozukluğu olup, sitokin aracılı inflamasyon ve lenf nodu hiperplazisi ile karakterizedir. Klinik ve patolojik olarak heterojen olup farklı alt tiplere ayrılır:

• Unisentrik CD (UCD): Tek bir lenf nodu istasyonu veya bölgesinin tutulumu ile seyreder.
• Multisentrik CD (MCD): Birden fazla nodal bölge tutulumu, sistemik inflamasyon ve çoğu zaman eşlik eden organomegali ile karakterizedir.
• HHV-8 ilişkili MCD: Özellikle HIV pozitif hastalarda görülür, insan herpes virüs-8 enfeksiyonu ile ilişkilidir.
• İdiyopatik MCD (iMCD): HHV-8 dışlanan, altta yatan malignite veya otoimmünite ile açıklanamayan, sitokin fırtınası fenotipine ilerleyebilen formdur.

iMCD nadir görülür; ABD verilerine göre toplam olgu sayısı birkaç bin ile sınırlıdır. Orta tanı yaşı genellikle 50 civarındadır ve cinsiyetler arasında belirgin fark yoktur. Tanı sonrası 5 yıl içinde mortalite oranının %20–45 arasında bildirildiği, dolayısıyla erken tanı ve uygun hedefe yönelik tedavinin kritik olduğu vurgulanmaktadır.

Patofizyoloji ve Klinik Spektrum

MCD alt tiplerinde temel biyolojik özellik, IL-6 başta olmak üzere proinflamatuvar sitokin artışı, poliklonal plazma hücre aktivasyonu ve sistemik inflamasyondur. Klinik tablo hafif konstitüsyonel semptomlardan, hayatı tehdit eden sitokin fırtınası, çoklu organ yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilen geniş spektrumda ortaya çıkabilir.

Tanısal Yaklaşım

Tanı, klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulguların bütüncül değerlendirilmesini gerektirir. Görüntüleme (BT/PET-BT) ile nodal dağılım ve organomegali değerlendirilir, ardından eksizyonel lenf nodu biyopsisi esastır.

• Histopatolojik olarak hiyalin damarlı, plazma hücreli veya mikst paternler izlenebilir.
• Ayırıcı tanıda Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar, otoimmün lenfadenitler, enfeksiyonlar, IgG4 ilişkili hastalık ve POEMS sendromu dışlanmalıdır.
• HHV-8 ilişkili MCD’de viral yük ve immünyetmezlik değerlendirmesi önemlidir.

Tedavi: Alt Tipe Göre Yaklaşım

Unisentrik Castleman Hastalığı

• Primer tedavi: Cerrahi rezeksiyon çoğu olguda kür sağlar.
• Rezeksiyonun mümkün olmadığı durumlarda; seçilmiş hastalarda radyoterapi veya hedefe yönelik/ immün baskılayıcı tedaviler gündeme gelebilir.
• Cerrahi sonrası nüks riski düşük olmakla birlikte, periyodik klinik ve görüntüleme takibi önerilir.

Multisentrik ve İdiyopatik Castleman Hastalığı

MCD ve özellikle iMCD için tedavi, sitokin hedefli ajanlar ve immünmodülatör stratejiler üzerine kuruludur.

• İlk basamak: Anti-IL-6 veya anti-IL-6R monoklonal antikorlar (siltuksimab, tosilizumab); sıklıkla kortikosteroidlerle kombine edilir.
• Tedaviye dirençli veya kısmi yanıtlı olgularda; rituksimab temelli rejimler, alkilleyici ajanlar veya diğer kemoterapötikler gündeme gelebilir.
• HHV-8 ilişkili MCD’de kombine yaklaşım önemlidir: antiretroviral tedavi optimizasyonu, rituksimab ve bazı olgularda kemoterapi sekansları.

Multidisipliner Yönetim

Sunumda, Castleman hastalığının tanı ve tedavisinin hematoloji, patoloji, enfeksiyon hastalıkları, romatoloji ve radyoloji ile yakın iş birliği gerektirdiği vurgulanmaktadır. Referans merkezlerle ve uluslararası kayıt sistemleriyle iletişim, hem nadir alt tiplerin tanımlanması hem de hasta bakımının standartizasyonu açısından büyük önem taşır.

Soğuk Aglutinin Hastalığı

Tanım ve Patofizyoloji

Soğuk aglutinin hastalığı, çoğunlukla IgM tipinde monoklonal antikorların, düşük ısıda (genellikle 28–32°C) eritrositlere bağlanması ve kompleman aracılı hemolize yol açması ile karakterize kronik bir hemolitik anemi tablosudur. Çoğu olguda altta klonal B-hücre hastalığı (örneğin lenfoplazmositer infiltrasyon veya indolent lenfoma) bulunur.

Sekonder soğuk aglutinin sendromu; enfeksiyonlar (Mycoplasma pneumoniae, EBV vb.), diğer otoimmün hastalıklar veya malignitelerle ilişkili olarak ortaya çıkabilir ve tedavi stratejisi primer nedene yönelik düzenlenir.

Klinik Özellikler

• Kronik hemoliz bulguları: Anemiye bağlı halsizlik, efor dispnesi, sarılık, koyu renkli idrar.
• Düşük ısı ile tetiklenen periferik semptomlar: Akrosiyanoz, Raynaud benzeri ataklar, kulak/burun uçlarında soğuk intoleransı.
• Soğuk ortamda hastaneye başvuruları artıran hemoliz alevlenmeleri ve tromboz riski.

Laboratuvar ve Tanı

• Normokrom, sıklıkla yalancı makrositozlu anemi; retikülositoz.
• İndirekt bilirubin ve LDH yüksekliği, haptoglobin düşüklüğü.
• Direkt Coombs (DAT) testinde sıklıkla C3 pozitifliği, IgG negatifliği.
• Periferik yaymada eritrosit agregasyonları (aglutinasyon).
• Soğuk aglutinin titresi ve termal amplitüd ölçümü; klonal B-hücre hastalığını dışlamak için kemik iliği incelemesi ve görüntüleme.

Tedavi Yaklaşımı

Hastalığın temel mekanizması klonal B-hücre populasyonu ve kompleman aktivasyonu olduğundan tedavide iki ana eksen öne çıkar:

• Kompleman inhibitörleri: C1s inhibitörleri (örneğin sutimlimab) hemolizi hızlı biçimde kontrol ederek transfüzyon gereksinimini ve anemi yükünü azaltabilir.
• B-hücre hedefli tedaviler: Rituksimab tek başına veya bendamustin gibi ajanlarla kombinasyon halinde, altta yatan klonal hastalığı baskılayarak daha kalıcı yanıt sağlayabilir.

Sunumda, steroidlerin CAD’de genellikle zayıf ve geçici yanıtlar sağladığı, bu nedenle kronik idame amacıyla önerilmediği vurgulanmaktadır.

Takip ve Komplikasyon Yönetimi

Tromboembolik riskin artmış olabileceği, bu nedenle bireyselleştirilmiş profilaksi değerlendirmesinin önemli olduğu belirtilmektedir. Ek olarak, altta yatan lenfoproliferatif hastalık açısından uzun dönem izlem ve uygun zamanda onkolojik müdahale gereklidir.

Akut İntermittan Porfiri

Patofizyoloji ve Genetik

Akut intermttan porfiri, hepatik heme biyosentez yolunda porfobilinojen deaminaz (hidroksimetilbilan sentaz) eksikliği ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır. Enzim aktivitesi heterozigot taşıyıcılarda dahi düşüktür; fakat klinik atakların ortaya çıkması için ek tetikleyiciler gereklidir.

Eksiklik nedeniyle ALA (δ-aminolevulinik asit) ve PBG (porfobilinojen) gibi nörotoksik ara ürünler birikir ve tipik olarak akut nörovisseral ataklar gelişir. Kadınlarda özellikle reprodüktif yaşta daha sık semptomatik seyir saptanır.

Klinik Tablo

AIP, klinik olarak oldukça değişken olup, ataklar saatler–günler içinde gelişen ve haftalar sürebilen epizodlarla seyreder:

• Şiddetli, yaygın veya bitkinleştirici karın ağrısı (genellikle cerrahi karın tablosunu taklit eder).
• Bulantı, kusma, konstipasyon veya daha nadiren diyare.
• Otonomik disfonksiyon: Taşikardi, hipertansiyon, terleme artışı.
• Periferik motor nöropati, kas güçsüzlüğü, kranial sinir tutulumu; ağır olgularda solunum kası zayıflığı.
• Nöropsikiyatrik bulgular: Anksiyete, ajitasyon, dezoryantasyon, nöbetler.

Tetikleyici Faktörler

Sunumda, atakları tetikleyebilecek ilaç ve durumlara özellikle dikkat çekilmektedir:

• Porfirinojenik ilaçlar (bazı antikonvülzanlar, hormon preparatları, barbitüratlar vb.)
• Uzun süreli açlık veya katı kalorik kısıtlama diyetleri
• Enfeksiyonlar, stres, yoğun alkol kullanımı
• Hormon dalgalanmaları (özellikle luteal faz ve oral kontraseptifler)

Tanı Basamakları

• Akut karın ağrısı ve nörolojik bulguların birlikteliğinde AIP düşünülmeli; “negatif cerrahi” senaryolarında yüksek şüphe ile yaklaşılmalıdır.
• Spot idrarda ALA ve PBG düzeylerinin belirgin yüksekliği tanı için temel biyokimyasal bulgudur.
• Genetik analiz ile PBG deaminaz gen varyantının gösterilmesi, aile taraması ve kalıtım danışmanlığı açısından önemlidir.

Akut Atak Tedavisi

Uzun Dönem Yönetim ve İzlem

Sık atak geçiren veya kronik semptomatik hastalarda, profilaksi amaçlı givosiran gibi modern tedaviler sunumda öne çıkarılmakta; yaşam tarzı düzenlemeleri (tetikleyici ilaçlardan kaçınma, yeterli kalorik alım, alkol sınırlaması) ile birlikte ele alınmaktadır.

Uzun süreli hastalık seyrinde hepatoselüler karsinom ve kronik böbrek hastalığı riskinin arttığı hatırlatılmakta, bu nedenle düzenli karaciğer ve böbrek fonksiyon izlemleri ile görüntüleme protokollerinin uygulanması gerektiği vurgulanmaktadır.

Genel Değerlendirme ve Mesajlar

Sunumun genel mesajı, Castleman hastalığı, soğuk aglutinin hastalığı ve akut intermttan porfirinin, geç tanındığında yüksek morbidite ve mortaliteye yol açabilen ancak uygun tanısal algoritma ve hedefe yönelik tedavilerle yönetilebilen nadir hastalıklar olduğudur.

• Klinik şüphe eşiğinin yükseltilmesi ve spesifik biyobelirteçlerin (IL-6, kompleman parametreleri, ALA/PBG vb.) zamanında istenmesi, tanıyı hızlandırmaktadır.
• Yeni biyolojik ajanlar (anti-IL-6, kompleman inhibitörleri, siRNA temelli tedaviler), klasik immünsupresan ve kemoterapötik tedavilerin yerini giderek daha fazla almaktadır.
• Multidisipliner ekipler, referans merkezler ve hasta kayıt sistemleri ile iş birliği, hem bireysel hasta bakımını hem de bilimsel bilgiyi ileriye taşımaktadır.

Bu özet, klinisyenlere söz konusu üç nadir hastalığın temel patofizyolojik mekanizmalarını, klinik yansımalarını ve güncel tedavi seçeneklerini hızla gözden geçirebilecekleri yapıda bir çerçeve sunmayı amaçlamaktadır.

Not: Bu metin, sağlanan eğitim sunumunun bilimsel içeriği esas alınarak yeniden yapılandırılmış bir akademik özettir; özgün slayt materyalinin yerini almaz ve hasta bazlı kararlarda güncel kılavuzlar ve uzman görüşüyle birlikte değerlendirilmelidir.