MajesTEC-3 Faz 3 Çalışması: TecListamab + Daratumumab (Tec–Dara) Kombinasyonunun Etkinlik ve Güvenlilik Sonuçları

Arka Plan ve Rasyonel

Ön basamak tedavilerindeki belirgin ilerlemelere rağmen multipl miyelom olgularının büyük çoğunluğu zaman içerisinde nüks etmekte ve özellikle lenalidomid refrakter hastalarda etkin tedavi seçenekleri sınırlı kalmaktadır. Daratumumab, anti-CD38 monoklonal antikor olarak bu hasta grubunda standart tedavilerin temel bileşenlerinden biridir. TecListamab ise BCMA x CD3 bispesifik antikor olup T hücrelerini miyelom hücrelerine yönlendirerek sitotoksik yanıtı artırır.

MajesTEC-3 çalışması, tamamen immünolojik temelli bir rejim olan Tec–Dara’nın, halen yaygın olarak kullanılan Dara-temelli standart kombinasyonlara (DPd/DVd) karşı üstünlüğünü test eden ilk faz 3 araştırmalardan biridir.

Çalışma Tasarımı

Çalışma, 1–3 basamak önceden tedavi almış, proteazom inhibitörü ve immünmodülatör ajan içeren rejimlere maruziyeti olan ve büyük oranda lenalidomid refrakter relaps/refrakter multipl miyelom hastalarını içeren, 1:1 randomizasyonlu, açık etiketli bir faz 3 çalışmadır.

Dahil edilme kriterlerinin ana hatları

• Tanımlanmış RRMM; 1–3 önceki tedavi basamağı
• En az bir basamakta proteazom inhibitörü ve IMiD kullanılmış olması
• Yalnızca tek basamak tedavi almış hastalarda lenalidomid refrakteriyetinin zorunlu olması
• ECOG performans skoru 0–2

Tedavi kolları

• Tec–Dara kolu (n = 291):
  • TecListamab subkutan yükleme dozları sonrası haftalık, daha sonra iki haftada bir uygulama
  • Daratumumab, onaylı SC şemaya uygun olarak standart aralıklarla
  • Deksametazon yalnızca başlangıçta, steroid yükünü azaltacak şekilde sınırlı kullanım
• Kontrol kolu (DPd/DVd, n = 296):
  • Araştırmacı seçimine göre Daratumumab + Pomalidomid + Deksametazon (DPd) veya Daratumumab + Bortezomib + Deksametazon (DVd)
  • Daratumumab dozu ve sıklığı mevcut kılavuzlara uygun

Sonlanım noktaları

• Birincil sonlanım: Bağımsız değerlendirme komitesi tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS)
• İkincil sonlanımlar: Genel yanıt oranı (ORR), ≥tam yanıt (≥CR) oranı, yanıt süresi (DOR), minimal rezidüel hastalık (MRD) negatifliği, genel sağkalım (OS), güvenlilik ve tolerabilite

Hasta Özellikleri

Tedavi kolları, gerçek yaşam popülasyonunu yansıtacak biçimde iyi dengelenmiştir:

• Medyan yaş yaklaşık 64–65 yıl; Tec–Dara kolunda ≥75 yaş oranı %31 civarındadır.
• ISS evre III oranı her iki kolda da yaklaşık %25–30 düzeyindedir.
• Yüksek risk sitogenetik (ör. del(17p), t(4;14), t(14;16)) oranı her iki kolda da yaklaşık %20’dir.
• Ekstramedüller hastalık ve yumuşak doku plazmositomları anlamlı oranda mevcuttur.
• Medyan önceki tedavi basamak sayısı 2’dir; hastaların çoğu proteazom inhibitörü ve IMiD’ye maruz kalmış, >%85’i IMiD refrakterdir.
• Yaklaşık %60 civarında çift sınıf (PI + IMiD) refrakter hasta oranı mevcuttur.

Birincil Sonlanım: Progresyonsuz Sağkalım (PFS)

Medyan 34,5 aylık izlemde Tec–Dara kolu, PFS açısından belirgin ve klinik olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir:

• Hazard oranı: HR = 0,17 (95% GA: 0,12–0,23; p < 0,0001)
• Medyan PFS: Tec–Dara kolunda henüz erişilmemiş; kontrol kolunda 18,1 ay
• 36. ayda PFS oranı: Tec–Dara %83,4; DPd/DVd %29,7

Kaplan–Meier eğrisi, yaklaşık 6. aydan sonra belirgin bir plato göstermekte; 6. ayda progresyonsuz kalan hastaların >%90’ından fazlası 3. yıl sonunda da bu kazanımı sürdürebilmektedir. Bu davranış modeli, uzun süreli fonksiyonel kür olasılığını destekleyen en çarpıcı bulgulardan biridir.

PFS alt grup analizlerinde; yaş (<65/≥65), ISS evresi, sitogenetik risk, ekstramedüller hastalık varlığı, lenalidomid refrakteriyeti, önceki tedavi basamak sayısı ve seçilen kontrol rejimine bakılmaksızın tüm alt gruplarda Tec–Dara lehine tutarlı fayda gösterilmiştir; HR değerleri genel olarak 0,1–0,3 aralığındadır.

Yanıt Oranları ve Yanıt Süresi

Tec–Dara, yalnızca progresyonu geciktirmekle kalmamış, aynı zamanda yanıt derinliği ve süresi açısından da belirgin üstünlük sağlamıştır:

• Genel yanıt oranı (ORR): Tec–Dara %89,0; DPd/DVd %75,3 (OR, 2,65; 95% GA: 1,68–4,18; p < 0,0001)
• ≥Tam yanıt (≥CR) oranı: Tec–Dara %77,3; DPd/DVd %22,3 (OR, 9,56; 95% GA: 4,67–41,14; p < 0,0001)
• Medyan yanıt süresine kadar geçen zaman: Tec–Dara 1,2 ay; DPd/DVd 1,7 ay
• 36. ayda yanıt süresini sürdüren hastaların oranı: Tec–Dara kolunda yaklaşık %88; kontrol kolunda yaklaşık %43

Özellikle ≥CR oranındaki yaklaşık üç katlık artış ve bu yanıtların uzun süre korunması, rejimin hastalık yükünü derinlemesine baskıladığını göstermektedir.

MRD Negatifliği

NGS ile 10⁻⁵ duyarlılık düzeyinde yapılan MRD değerlendirmesinde Tec–Dara kolu belirgin üstünlük göstermiştir:

• MRD negatif hasta oranı: Tec–Dara %58,4; DPd/DVd %17,1 (OR ≈ 6,8; p < 0,0001)
• MRD değerlendirmesine uygun hastalarda bu oranlar daha da yüksektir.
• Tec–Dara kolunda MRD negatifliğin yaklaşık %90’ı ≥CR ile birliktedir; bu da derin biyolojik yanıt ile klinik yanıtın uyumlu olduğunu göstermektedir.

Genel Sağkalım (OS)

Aynı izlem süresinde Tec–Dara, genel sağkalım üzerinde de anlamlı ve tutarlı bir avantaj sağlamıştır:

• Hazard oranı: HR = 0,46 (95% GA: 0,32–0,65; p < 0,0001)
• Medyan OS: Her iki kolda da henüz erişilmemiş durumdadır.
• 36. ayda OS oranı: Tec–Dara %83,3; DPd/DVd %65,0

OS alt grup analizleri, PFS sonuçları ile uyumlu şekilde tüm önceden tanımlanmış alt gruplarda Tec–Dara lehine faydaya işaret etmektedir; kapsam yüksek risk sitogenetiği, ISS evresi ve önceki tedavi basamak sayısını içermektedir.

Güvenlilik ve Enfeksiyon Profili

Genel olarak tedaviye bağlı advers olayların (TEAE) görülme sıklığı her iki kolda da yüksektir; bu, ağır tedavi görmüş RRMM popülasyonu için beklenen bir durumdur. Ancak Tec–Dara kolunda advers olaylar yönetilebilir bulunmuştur.

Başlıca hematolojik ve hematolojik olmayan yan etkiler

• En sık hematolojik toksisiteler: nötropeni, anemi ve trombositopeni; yüksek dereceli nötropeni oranları Tec–Dara ve DPd/DVd kollarında benzerdir.
• Sitokin salınım sendromu (CRS) Tec–Dara kolunda hastaların yaklaşık %44’ünde görülmüş, çoğunluğu derece 1–2 düzeyinde olmuş, derece ≥3 CRS olayı bildirilmemiştir.
• Protokol gereği profilaktik tosilizumab kullanımı planlanmamış, gelişen CRS olguları standart yaklaşımlarla tamamen kontrol altına alınmıştır.
• Tedaviyi kesmeye yol açan TEAE oranları Tec–Dara ve kontrol kollarında düşüktür (yaklaşık %4,6 ve %5,5).
• Ciddi advers olay oranları yüksektir ancak kollar arasında belirgin dengesizlik yoktur; TEAE’ye bağlı ölüm oranları da benzer düzeydedir.

Enfeksiyonlar ve hipogamaglobulinemi

Çalışma COVID-19 pandemisi döneminde yürütülmüş ve yoğun B hücre/hedef hücre baskılanması ile ilişkili olarak enfeksiyon riski dikkatle izlenmiştir:

• Tec–Dara kolunda hipogamaglobulinemi oranı yaklaşık %85’in üzerindedir.
• İlk 6 ayda görülen bazı ciddi enfeksiyonlar, özellikle COVID-19’a bağlı mortalite, enfeksiyon riskinin bu dönemde daha yüksek olduğunu göstermiştir.
• Bu gözlemleri takiben Şubat 2023’te protokol, immünglobulin replasman tedavisi (IgRT) ve antimikrobiyal profilaksinin daha sistematik kullanımını içerecek şekilde güncellenmiştir.
• Güncelleme sonrasında hastaların büyük çoğunluğu (>%87) en az bir IgRT dozu almış ve ileri dönemde enfeksiyona bağlı ölüm sayısı belirgin şekilde azalmıştır.
• Derece ≥3 enfeksiyon oranları, tedavinin ilk 6 ayından sonra kollar arasında benzer hale gelmiş ve zaman içinde azalma eğilimi göstermiştir.

Çalışmanın Omurgasını Oluşturan Temel Bulgular

1. Üstün PFS ve derin yanıt: Tec–Dara, bugüne kadar 1–3 basamak önceden tedavi almış RRMM popülasyonunda raporlanan en güçlü PFS etkilerinden birini sunmakta; HR 0,17, 36. ayda %83’ün üzerinde PFS ve belirgin erken plato ile fonksiyonel kür olasılığına işaret etmektedir.
2. Biyolojik derinlik: Yüksek CR ve MRD negatiflik oranları: ≥CR oranının %77’yi bulması ve MRD negatifliğin %58’i aşması, BCMA x CD3 + anti-CD38 kombinasyonunun hastalık yükünü derinlemesine baskıladığını göstermektedir.
3. Genel sağkalımda anlamlı avantaj: HR 0,46 ve 36. ayda yaklaşık %83’lük OS oranı, yalnızca progresyonun gecikmediğini, aynı zamanda hastaların daha uzun yaşadığını ortaya koymaktadır.
4. Yönetilebilir güvenlilik profili: CRS olaylarının çoğunun düşük dereceli olması, hematolojik toksisitelerin beklenen ve yönetilebilir düzeyde bulunması, tedaviyi kesmeye yol açan advers olay oranlarının düşük kalması dikkat çekicidir.
5. Enfeksiyon riskinin yönetimi: Özellikle erken dönemde artmış enfeksiyon riski, sistematik IgRT ve profilaktik yaklaşımlarla önemli ölçüde azaltılabilmekte; bu da immün aracılı rejimlerin güvenli uygulanması için yapılandırılmış enfeksiyon önleme stratejilerinin gerekliliğini vurgular.

Öne Çıkan Zirve Noktalar

• Rekor düzeyde PFS faydası: HR 0,17 ve 3 yılda %83,4 PFS oranı ile Tec–Dara, bu tedavi basamağında bugüne kadar bildirilen en güçlü PFS sonuçlarından birini sunmaktadır.
• Derin ve kalıcı yanıtlar: ≥CR oranının üç kattan fazla artması ve MRD negatif yanıtların büyük oranda uzun süre korunması, uzun dönem hastalık kontrolü potansiyelini desteklemektedir.
• Yüksek riskli alt gruplarda bile tutarlı fayda: Yüksek risk sitogenetik, ISS evre III ve ekstramedüller hastalık gibi olumsuz prognostik faktörlere sahip alt gruplarda dahi Tec–Dara lehine belirgin fayda korunmaktadır.
• Sınırlı steroid kullanımı ile tamamen immünolojik temelli bir yaklaşım: Tec–Dara rejimi, klasik kemoterapötik ajanlara başvurmaksızın ve steroid yükünü azaltarak anlamlı klinik kazanç sağlayan yeni bir tedavi paradigması ortaya koymaktadır.
• Güncel pratik için sonuç: Elde edilen etkinlik ve güvenlilik verileri, Tec–Dara’nın 2. basamak ve sonrası RRMM tedavisinde, geniş hasta gruplarında uygulanabilecek yeni bir standart tedavi seçeneği olmasını desteklemektedir.