İmmün Kontrol Noktası İnhibitörlerine Bağlı Pure Red Cell Aplasia
ICI ilişkili pure red cell aplasia; ağır retikülositopenik anemi, kemik iliğinde eritroid öncüllerin kaybı ve sıklıkla CD8 pozitif T-lenfosit infiltrasyonu ile karakterize, nadir fakat yaşamı tehdit edebilen bir immün toksisitedir.
Genel değerlendirme
Çalışmada ICI ilişkili PRCA olgularının yaş ve cinsiyet dağılımı, primer PRCA'nın bilinen epidemiyolojik özelliklerine benzer bulunmuştur. Hastalık her iki cinsiyette de görülmekte ve ağırlıklı olarak ileri yaş erişkinleri etkilemektedir.
Hangi immün kontrol noktası inhibitörleri sorumludur?
Olguların çoğunda anti-PD-1 veya anti-PD-L1 tedavisi kullanılmıştır. Anti-PD-1 monoterapisi toplam hastaların yaklaşık üçte ikisinde yer almaktadır.
| İlaç veya rejim | Hasta sayısı | Toplam içindeki oran |
|---|---|---|
| Nivolumab | 10 | %33 |
| Pembrolizumab | 9 | %29 |
| Atezolizumab | 3 | %10 |
| Durvalumab | 2 | %6 |
| İpilimumab | 1 | %3 |
| Nivolumab + ipilimumab | 6 | %20 |
Başlangıç zamanı ve klinik şiddet
ICI başlanması ile PRCA semptomlarının ortaya çıkması arasındaki medyan süre 63 gün olarak bildirilmiştir. Başlangıç aralığı 28–465 gün olmakla birlikte, olguların çoğu ilk üç ay içinde ortaya çıkmıştır.
- Tüm hastalarda CTCAE v5.0'a göre Grade ≥3 anemi mevcuttu.
- Ortalama en düşük hemoglobin düzeyi 6,2 g/dL idi.
- Hastaların %71'inde eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerekti.
- Hastaların %44'ünde eş zamanlı veya önceden gelişmiş başka bir immün advers olay vardı.
Kemik iliği ve patogenez
Kemik iliği incelemesinde tüm olgularda eritroid öncüllerin belirgin şekilde azaldığı veya tamamen kaybolduğu gösterilmiştir. Ayrıntılı morfolojik verisi bulunan hastalarda kemik iliği selülaritesi korunmuş, blast artışı veya neoplastik infiltrasyon saptanmamıştır.
Bu bulgu, eritroid öncüllerin sitotoksik T hücreler aracılığıyla hedeflenmesinin ICI ilişkili PRCA patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Siklosporin neden etkili olabilir?
Siklosporin A, kalsinörin inhibisyonu yoluyla interlökin-2 sentezini ve T-lenfosit aktivasyonunu baskılar. Kemik iliğindeki CD8 pozitif infiltrasyonla birlikte değerlendirildiğinde, siklosporinin etkinliği patofizyolojik açıdan tutarlıdır.
Tedavi sonuçları
| Tedavi | Hasta sayısı | Bildirilen sonuç |
|---|---|---|
| Kortikosteroid monoterapisi | 13 | Genel yanıt %69; 5 tam yanıt, 4 parsiyel yanıt, 4 yanıtsız |
| Siklosporin A | 7 | 5 tam yanıt (%71), 2 yanıtsız |
| İntravenöz immünglobulin | 6 | Altı hastanın tamamında tam yanıt |
| Siklofosfamid ardından IVIg | 1 | Ek immünsüpresif tedavi uygulanmış |
Kortikosteroidler ve primer PRCA ile karşılaştırma
Çalışmada kortikosteroid monoterapisi ile elde edilen genel yanıt oranı %69'dur. Bu oran, primer PRCA için bildirilen yaklaşık %47'lik kortikosteroid yanıtından daha yüksektir.
Bunun olası açıklaması, ICI ilişkili PRCA'nın akut ve aktif T-hücre aracılı bir inflamatuvar süreç olmasıdır. İmmün aktivasyon erken dönemde baskılandığında, eritropoezin yeniden başlaması mümkün olabilir.
Siklosporin A ve IVIg'nin yeri
Siklosporin A
Primer edinilmiş PRCA'da en sık kullanılan ilk basamak immünsüpresif tedavilerden biridir ve yaklaşık %71 genel yanıt oranına sahiptir. ICI ilişkili PRCA'da özellikle kortikosteroide dirençli olgularda güçlü bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.
İntravenöz immünglobulin
Primer PRCA'da IVIg'nin yanıt oranı düşüktür ve yaklaşık %22 düzeyindedir. Buna karşılık Parvovirus B19 ilişkili PRCA'da temel tedavidir ve yanıt oranı çok yüksektir.
ICI tedavisinin yeniden başlanması
Tüm hastalarda sorumlu immün kontrol noktası inhibitörü kesilmiştir. Yalnızca dört hastada yeniden immünoterapi uygulanmış ve bir hastada PRCA tekrarlamıştır.
Yeniden tedavi kararı; kanserin prognozu, alternatif onkolojik seçenekler, önceki PRCA'nın şiddeti, tedaviye yanıt, transfüzyon bağımlılığı ve hastanın tercihleri birlikte değerlendirilerek multidisipliner biçimde verilmelidir.
Pratik klinik yaklaşım
Sık sorulan sorular
ICI ilişkili PRCA en sık ne zaman gelişir?
Tanıda en kritik laboratuvar bulgusu nedir?
Kemik iliğinde ne beklenir?
İlk basamak tedavi nedir?
Steroide yanıt alınamazsa ne yapılabilir?
Durvalumab yeniden başlanabilir mi?
Sonuç ve akılda tutulması gerekenler
- ICI ilişkili PRCA nadir ancak ağır ve yaşamı tehdit edebilen bir hematolojik immün toksisitedir.
- Çoğunlukla immünoterapinin ilk üç ayında ortaya çıkar.
- Ağır anemi, belirgin retikülositopeni ve kemik iliğinde eritroid öncüllerin kaybı tanının temelini oluşturur.
- CD8 pozitif T-lenfosit infiltrasyonu, hücresel immün aracılı patogenezi desteklemektedir.
- Sistemik kortikosteroidler ilk tedavi seçeneğidir.
- Dirençli olgularda siklosporin A etkili bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.
- IVIg ile bildirilen sonuçlar dikkat çekici olmakla birlikte, hasta sayısı kesin öneri oluşturmak için yetersizdir.
- ICI rechallenge konusunda yeterli veri bulunmamaktadır.
Bisiou S, Lobbes H, Palassin P, Allouchery M, Comont T, Rivet V. Immune checkpoint inhibitor-induced pure red cell aplasia: a nationwide retrospective case series and literature review. Annals of Hematology. 2026;105:38. doi: 10.1007/s00277-026-06748-0.